Introdução: A periodontite apical (PA) e o tabagismo podem estar relacionados à síndrome metabólica, diabetes mellitus e resistência à insulina (RI). A melatonina (MEL) é um hormônio com propriedades antioxidantes e antiinflamatórias. Objetivo: Avaliar a via de sinalização inflamatória no músculo esquelético de ratos adultos com PA submetidos à inalação passiva de fumaça de cigarro. Método: Foram utilizados 128 ratos Wistar, com 60 dias de idade, distribuídos em oito grupos: controle (CN); fumantes (T); com PA (PA); fumantes com PA (T+PA); controle com MEL (CN+MEL); fumantes com MEL (T+MEL); com PA e MEL (PA+MEL); e fumantes com PA e MEL (T+PA+MEL). Os grupos expostos ao tabaco inalaram fumaça passiva por 50 dias. No 20º dia, a PA foi induzida com broca de aço carbono nos primeiros e segundos molares superiores e inferiores direitos. Os grupos com MEL receberam suplementação oral (5 mg/kg, por gavagem) do 20º ao 50º dia. Ao final, os níveis de fosforilação e os teores totais das proteínas NFkB p50 e p65 no músculo gastrocnêmio (GM) foram analisados por Western blotting (WB). Resultado: Houve aumento da fosforilação da p-NFkB p65 no grupo PA em comparação aos grupos CN, CN+MEL e T+MEL. A MEL reduziu esse nível no grupo T+PA+MEL. Quanto à fosforilação da p-NFkB p50, o grupo PA mostrou aumento em relação aos grupos CN, CN+MEL, T+MEL e T+PA+MEL. Essa alteração foi revertida pela MEL no grupo PA+MEL. Conclusão: PA e tabagismo ativam a via inflamatória NFkB p50/p65. A MEL demonstrou eficácia na redução dessa fosforilação, ressaltando seu potencial terapêutico na modulação da RI e inflamação associadas à PA e ao tabagismo.