Introdução: Cerâmicas com matriz resinosa para CAD/CAM são amplamente utilizadas na odontologia pela facilidade de processamento e estética. Contudo, a espessura oclusal e exposição a solventes alimentares podem afetar negativamente suas propriedades físico-mecânicas e microbiológicas. Objetivo: Avaliar a influência da espessura oclusal da restauração indireta nas características estruturais, mecânicas e microbiológicas de duas cerâmicas com matriz resinosa para CAD/CAM (Tetric CAD - Ivoclar e SHOFU HC - Shofu Dental), polidas com Optragloss e imersas por 7 dias em solventes que simulam alimentos [etanol absoluto (IE), metiletilcetona (IM) e água destilada (IA)]. Método: As variáveis de resposta analisadas foram: rugosidade superficial (Ra), microdureza Vickers (VHN), microscopia eletrônica de varredura (MEV), resistência à flexão (RF), módulo de elasticidade (ME), quantificação de células cultiváveis (UFCs) e análise da estrutura dos biofilmes. A análise estatística foi realizada por meio de ANOVA de dois fatores e teste de Tukey (α = 0,05). Resultado: O Tetric apresentou aumento de Ra após envelhecimento em IE; enquanto o SHOFU teve maior Ra após envelhecimento em água. SHOFU exibiu valores superiores de VHN e RF em todas as condições testadas. Para ME, o envelhecimento em IE reduziu os valores de ambos os materiais, sendo que SHOFU apresentou valores superiores aos do Tetric; no SHOFU, a espessura de 0,5 mm mostrou ME mais alto. Nos resultados de UFCs, para S. mutans, o IE reduziu adesão no Tetric de menor espessura, enquanto a IA e a IM favoreceram adesão no SHOFU. Para C. albicans, a IE reduziu a colonização nas menores espessuras; enquanto o armazenamento a seco (baseline) favoreceu adesão em Tetric 0,5 mm e SHOFU 1 mm. SHOFU foi menos suscetível à adesão fúngica. Conclusão: Conclui-se que os solventes que simulam alimentos impactam negativamente a rugosidade; enquanto dureza e resistência à flexão foram dependentes do material, sem influência significativa da espessura ou do meio de envelhecimento.