Introdução: A sífilis é uma infecção sexualmente transmissível causada pelo Treponema pallidum, sendo a boca a região extragenital mais acometida. A manifestação da sífilis secundária isolada em boca pode imitar outras lesões, sendo seu diagnóstico desafiador. Objetivo: O objetivo deste trabalho é relatar o desafio clínico-patológico de uma lesão oral isolada de sífilis secundária. Conduta clínica: Um homem de 28 anos foi encaminhado ao cirurgião dentista com queixa principal de múltiplas lesões na mucosa oral. O paciente relatou consulta prévia com otorrinolaringologista devido lesão na região de palato mole e orofaringe, sendo realizada uma biópsia cujo diagnóstico estabelecido foi de processo inflamatório agudo inespecífico. O exame físico revelou placas brancas, não raspáveis, assintomáticas, localizadas em margem e ventre de língua bilateral e placa amarelada em região de orofaringe direita. A hipótese de diagnóstico foi de leucoplasia. Após a obtenção do consentimento livre e esclarecido assinado pela paciente, foi realizada uma biópsia incisional na lesão da língua, sendo o material encaminhado para análise histopatológica. Microscopicamente, observou-se epitélio estratificado pavimentoso paraqueratinizado, hiperplásico e com intensa exocitose de PMNs. Subjacente, no tecido conjuntivo, notou-se focos de infiltrado inflamatório mononuclear subepitelial. Foi solicitado também exames laboratoriais sorológicos, que resultaram em positividade para sífilis. O diagnóstico final estabelecido foi de sífilis secundária. O paciente foi orientado quanto ao seu diagnóstico e encaminhado ao infectologista, que, como conduta clínica, optou pela antibioticoterapia com a penicilina G benzatina, tendo remissão completa das lesões em poucas semanas. Conclusão: Este caso clínico reforça que a manifestação isolada da sífilis em boca pode imitar outras lesões e deve ser incluída no diagnóstico diferencial de placas brancas assintomáticas e não raspáveis que ocorrem na boca.