Introdução: A periodontite apical (PA) e o tabagismo podem aumentar a produçãode radicais livres, causando estresse oxidativo e aumento da inflamação. A melatonina (MEL)é conhecida por suas propriedades antioxidantes e anti-inflamatórias. Objetivo: Avaliar a concentrações plasmáticas das citocinas inflamatórias interleucina 6 (IL-6) e fator de necrosetumoral alfa (TNF-α) de ratos adultos com PA expostos à fumaça passiva do tabaco e suplementados com MEL. Método: Foram utilizados 80 ratos distribuídos em 8 grupos experimentais: controle (CN); tabagistas (T); com PA (PA); tabagistas com PA (T+PA); controle tratados com MEL (CN+MEL); tabagistas tratados com MEL (T+MEL); com PA tratados com MEL (PA+MEL); tabagistas com PA tratados com MEL (T+PA+MEL). Os grupostabagistas foram expostos à inalação passiva da fumaça do cigarro por 50 dias, e no 20º dia, os grupos com PA foram induzidos à periodontite apical nos primeiros e segundos molares superiores e inferiores. Além disso, os animais nos grupos MEL receberam suplementação de melatonina do 20º ao 50º dia do experimento. Foi analisado a concentração de citocinas inflamatórias IL-6 e TNF-α no plasma dos grupos: CN, T, PA, T+PA, CN+MEL, PA+MEL, T+ME e T+PA+MEL. Resultados: Observou-se que não houve diferenças estatisticamente significantes nas concentrações de IL-6 nos diferentes grupos estudados. Referente ao TNF-α, foi apresentado um aumento nos grupos PA, T e T+PA quando comparados ao grupo CN. No grupo PA houve aumento da mesma em comparação ao grupo CN+MEL. Referente ao grupo T, o mesmo apresentou aumento quando comparado a todos os demais grupos estudados. Conclusão: A melatonina foi capaz de reduzir a concentração plasmática de TNF-α nos grupos PA, T e T+PA.