Introdução: Estudos recentes do nosso grupo identificaram candidatos orgânicos promissores para o desenvolvimento de enxaguatórios bucais, incluindo uma proteína derivada da cana-deaçúcar (CaneCPI-5), maquiberry (MaquiCPI-3) e da laranja (CsinCPI-2), bem como um peptídeo derivado da estaterina (Stn15pSpS). Objetivo: Este estudo teve como objetivo examinar e comparar o efeito protetor de enxaguantes bucais contendo diferentes proteínas e peptídeo para a prevenção da erosão dentária do esmalte in vivo. Métodos: Doze participantes foram selecionados e passaram por cinco fases cruzadas: Água (controle); 0,1 mg/mL CaneCPI-5; 0,5 mg/mL MaquiCPI-3; 0,1 mg/ mL CsinCPI-2; e 1,88x10-5 mol/L Stn15pSpS. Após a profilaxia, os participantes realizaram um bochecho com os tratamentos (1 minuto), seguido pela formação da película adquirida (2 horas). Um desafio erosivo foi realizado (biópsia, ácido cítrico 1%, 15 segundos) na superfície vestibular dos incisivos centrais superiores. A Intensidade Relativa de Reflexão Superficial (%IRS) foi avaliada e analisada pelos testes ANOVA/Tukey. A liberação de cálcio em ácido foi medida pelo método de Arsenazo e verificada pelos testes Kruskal-Wallis/Dunn. A correlação de Spearman foi utilizada entre as análises. Um questionário avaliou a satisfação dos participantes. Resultados: Para ambas as análises, os resultados mostraram que os enxaguantes bucais contendo proteínas ou peptídeo foram significativamente mais eficazes na prevenção da erosão do esmalte em comparação com água deionizada, sem diferenças significativas entre os ingredientes ativos (p<0,05). Além disso, houve uma correlação negativa e significativa entre %IRS e cálcio liberado (r=-0,5754). O questionário revelou que os voluntários ficaram satisfeitos com o sabor dos produtos. Conclusão: Todos os enxaguantes bucais contendo proteínas ou peptídeo foram eficazes na proteção do esmalte contra a erosão dental inicial in vivo.