Introdução: Os bisfosfonatos são drogas antirreabsortivas que agem como inibidores da reabsorção óssea, mediada pelos osteoclastos. São utilizadas no mundo todo para tratar patologias ósseas como a osteoporose e outras doenças ósseas. A influência do uso dessas drogas sobre o desenvolvimento das lesões periapicais ainda é pouco estudada. Objetivo: O objetivo desse estudo foi avaliar a influência do uso do Ácido Zoledrônico na inflamação e desenvolvimento da lesão periapical induzida em camundongos. Materiais e Métodos: Foram utilizados 16 camundongos Balb/C, divididos em dois grupos: Controle, que recebeu aplicação de solução de salina (NaCl a 0,9%); e grupo Ácido, que recebeu 125 μg/Kg de Ácido Zoledrônico (solução injetável 4 mg/5mL), durante 4 semanas. e então, foi realizada a exposição pulpar dos primeiros molares superior esquerdo e direito sob uso de microscópio operatório, e a polpa foi desorganizada com auxílio de lima, e as cavidade mantidas expostas. Após 7 e 21 dias da exposição pulpar (n = 8), os animais foram eutanasiados e molares superiores direito e esquerdo junto com os tecidos periapicais circundantes foram coletados para análise de expressão de fator de necrose tumoral (TNF)-α, interleucina (IL)-6 e IL-1β, e Microtomografia Computadorizada. Resultados: Aos 21 dias, foi observado menor volume e área da lesão periapical induzida no grupo ácido (p < 0,05). A expressão de TNF-α foi significativamente maior no grupo Controle aos 7 e 21 dias, comparado ao grupo Ácido (p < 0,05). A expressão de IL-6 foi significativa aos 7 dias no grupo Controle (p < 0,05), e não significativa (p > 0,05) nos dois grupos aos 21 dias. Já a IL-1β foi mais expressa no grupo Ácido em 7 dias, porém não foi estatisticamente significativo (p > 0,05) e mais expressa aos 21 dias no grupo Controle (p < 0,05). Conclusão: Conclui-se que Ácido Zoledrônico reduz o processo inflamatório, a área e o volume da lesão periapical induzida em camundongos.