Introdução: As glândulas salivares produzem e liberam uma saliva com pH ideal e vários componentes importantes para a homeostase dos tecidos da cavidade oral. Os antidepressivos da classe dos inibidores de recaptação de serotonina e noradrenalina (IRSN) aumentam esses neurotransmissores no cérebro, reduzindo a depressão; entretanto, a xerostomia tem sido um dos efeitos adversos mais relatado. Objetivo: Considerando o aumento do consumo de antidepressivos, foi avaliado o efeito da venlafaxina (IRSN) na integridade morfofuncional das glândulas submandibulares (GSMs), com ênfase no nº de mastócitos (NM) e na imunoexpressão de V-ATPase (bomba de prótons), actina (célula mioepitelial) e fator de crescimento epidermal (EGF). Metodologia: 10 ratos adultos foram distribuídos nos grupos venlafaxina (GVF; n=5) e controle (GC; n=5). O GVF recebeu 30mg/Kg de venlafaxina por gavagem durante 35 dias, e o GC recebeu água destilada. As GSMs foram processadas para inclusão em parafina e, nos cortes corados com HE, PAS ou azul de toluidina, foi avaliado o diâmetro dos túbulos convolutos granulares (TCGs), a densidade nuclear dos ácinos (DNu) e o NM. Reações de imunofluorescência foram realizadas para detecção de actina, EGF e V-ATPase, e as respectivas áreas imunofluorescentes foram medidas. Os resultados foram avaliados pelo teste t de Student (p≤0,05). Resultados: No GVF, os ácinos e os TCGs mostraram núcleos com características de apoptose. A DNu, o diâmetro dos TCGs e a imunoexpressão de actina reduziram significantemente. O NM aumentou e a secreção PAS-positiva nos TCGs foi mais densa, corroborando a intensa imunoexpressão de EGF. Por outro lado, uma fraca imunoexpressão de V-ATPase foi detectada na porção apical dos ductos. Conclusão: A venlafaxina causa alterações nas GSMs que podem interferir no pH e na contração das células mioepiteliais, explicando a xerostomia. O aumento do NM pode ser decorrente do efeito serotoninérgico da venlafaxina e ser responsável por algumas das alterações glandulares causadas por esse antidepressivo.