A sífilis é uma infecção sexualmente transmissível causada pela bactéria Treponema pallidum. A doença pode imitar clinicamente outras lesões da mucosa bucal, dificultando o diagnóstico e o prognóstico. Os testes sorológicos são geralmente suficientes para o diagnóstico final e a penicilina G é a droga de primeira escolha para o tratamento. Neste trabalho relatamos dois casos clínicos de pacientes do sexo masculino. Caso 1: múltiplas úlceras com leito profundo e coberto por membrana fibrino purulenta distribuída na mucosa jugal bilateral e na língua. Caso 2: múltiplas placas brancas na mucosa bucal e ulceração com leito granulomatoso na língua. Biópsias incisionais foram realizadas para ambos e a análise histopatológica mostrou um carcinoma de células escamosas. Testes sorológicos complementares (FTA-ABS e VDRL) foram solicitados, o que confirmou a hipótese clínica da sífilis para ambos os casos. Considerando as características clínicas e laboratoriais, os pacientes foram encaminhados ao infectologista para tratamento da síflis. Após 30 dias, houve regressão completadas lesões no caso 1. No entanto, para o caso 2 não houve melhora da lesão localizada em língua, sendo necessário a remoção cirúrgica completa da lesão evidenciando uma possível resistência ao tratamento com penicilina G benzatina. O diagnóstico final para ambos os casos foi de lesões orais da sífilis secundária. Atualmente os pacientes estão em acompanhamento de 3 anos e não apresentaram recorrências. Este estudo enfatiza a importância da correlação dos achados clínicos e histopatológicos em casos de lesões orais da sífilis secundária.