Algumas doenças infecciosas sistêmicas acometem tanto indivíduos imunocompetentes como imunossuprimidos. A histoplasmose, infecção fúngica causada pelo Histoplasma capsulatum, é uma destas doenças. Seu diagnóstico exige conhecimento para que possa ser incluído no diagnóstico diferencial, uma vez que suas manifestações podem mimetizar uma variedade de infecções. Relatamos o caso de um paciente do sexo masculino, 48 anos, que compareceu ao Serviço de Medicina Bucal relatando “ferida na boca” com dificuldade de se alimentar, fraqueza e perda de peso nos últimos dois meses. Apresentou pneumonia há dois anos e continuava a ser acompanhado pelo pneumologista. Apresentava úlcera recoberta por pseudomembrana, extensa e altamente dolorosa no palato. Suspeitou-se de carcinoma de células escamosas e doença infecciosa sistêmica. Enfatizamos as características clínicas da lesão e que a história de doença pulmonar anterior deve alertar o cirurgião-dentista quanto à possibilidade de considerar as doenças infecciosas granulomatosas sistêmicas entre as hipóteses diagnósticas. Além disso, a histoplasmose disseminada ocorre em indivíduos com imunodeficiência mediada por células, como AIDS, e as lesões bucais podem ser a primeira manifestação desta doença, sendo necessária rapidez no diagnóstico para reduzir a morbidade e mortalidade dessa doença.